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O estabelecimento de modelos animais de alterações de Modic (AM) é uma base importante para o estudo das AM. Cinquenta e quatro coelhos da raça Nova Zelândia Branca foram divididos em grupo controle (cirurgia simulada), grupo com implante muscular (grupo ME) e grupo com implante de núcleo pulposo (grupo NPE). No grupo NPE, o disco intervertebral foi exposto por meio de uma abordagem cirúrgica lombar anterolateral e uma agulha foi utilizada para puncionar o corpo vertebral de L5 próximo à placa terminal. O núcleo pulposo foi extraído do disco intervertebral L1/L2 por meio de uma seringa e injetado no mesmo. Um orifício foi perfurado no osso subcondral. Os procedimentos cirúrgicos e os métodos de perfuração nos grupos com implante muscular e controle foram os mesmos que no grupo com implante de núcleo pulposo. No grupo ME, um fragmento muscular foi inserido no orifício, enquanto no grupo controle, nada foi inserido no orifício. Após a cirurgia, foram realizados exames de ressonância magnética e testes de biologia molecular. O sinal no grupo NPE apresentou alterações, mas não houve mudanças significativas no sinal nos grupos submetidos à cirurgia simulada e ME. A observação histológica revelou proliferação tecidual anormal no local da implantação, com aumento da expressão de IL-4, IL-17 e IFN-γ no grupo NPE. A implantação de NP no osso subcondral pode constituir um modelo animal de MC.
As alterações de Modic (AM) são lesões das placas terminais vertebrais e da medula óssea adjacente, visíveis em exames de ressonância magnética (RM). São bastante comuns em indivíduos com sintomas associados¹. Muitos estudos têm enfatizado a importância das AM devido à sua associação com dor lombar (DL)²,³. De Roos et al.⁴ e Modic et al.⁵ descreveram, independentemente, três tipos diferentes de anormalidades de sinal subcondral na medula óssea vertebral. As alterações de Modic tipo I são hipointensas em sequências ponderadas em T1 (T1W) e hiperintensas em sequências ponderadas em T2 (T2W). Essa lesão revela placas terminais fissurais e tecido de granulação vascular adjacente na medula óssea. As alterações de Modic tipo II apresentam sinal alto tanto em sequências T1W quanto T2W. Nesse tipo de lesão, pode-se observar destruição das placas terminais, bem como substituição histológica por tecido adiposo da medula óssea adjacente. As alterações de Modic tipo III apresentam sinal baixo em sequências T1W e T2W. Lesões escleróticas correspondentes às placas terminais foram observadas⁶. A MC é considerada uma doença patológica da coluna vertebral e está intimamente associada a muitas doenças degenerativas da coluna vertebral7,8,9.
Considerando os dados disponíveis, diversos estudos forneceram informações detalhadas sobre a etiologia e os mecanismos patológicos da MC. Albert et al. sugeriram que a MC pode ser causada por hérnia de disco8. Hu et al. atribuíram a MC à degeneração discal grave10. Kroc propôs o conceito de “ruptura discal interna”, que afirma que o trauma discal repetitivo pode levar a microlesões na placa terminal. Após a formação da fenda, a destruição da placa terminal pelo núcleo pulposo (NP) pode desencadear uma resposta autoimune, que, por sua vez, leva ao desenvolvimento da MC11. Ma et al. compartilharam uma visão semelhante e relataram que a autoimunidade induzida pelo NP desempenha um papel fundamental na patogênese da MC12.
As células do sistema imunológico, especialmente os linfócitos T auxiliares CD4+, desempenham um papel crucial na patogênese da autoimunidade13. O subconjunto Th17, descoberto recentemente, produz a citocina pró-inflamatória IL-17, promove a expressão de quimiocinas e estimula as células T em órgãos lesados a produzirem IFN-γ14. As células Th2 também desempenham um papel singular na patogênese das respostas imunes. A expressão de IL-4, característica das células Th2, pode levar a graves consequências imunopatológicas15.
Embora muitos estudos clínicos tenham sido conduzidos sobre MC16,17,18,19,20,21,22,23,24, ainda há uma carência de modelos experimentais animais adequados que possam mimetizar o processo de MC que ocorre frequentemente em humanos e que possam ser utilizados para investigar a etiologia ou novos tratamentos, como a terapia direcionada. Até o momento, apenas alguns modelos animais de MC foram relatados para o estudo dos mecanismos patológicos subjacentes.
Com base na teoria autoimune proposta por Albert e Ma, este estudo estabeleceu um modelo de MC em coelhos simples e reprodutível por meio do autotransplante de NP próximo à placa terminal vertebral perfurada. Outros objetivos incluem observar as características histológicas dos modelos animais e avaliar os mecanismos específicos do NP no desenvolvimento da MC. Para tanto, utilizamos técnicas como biologia molecular, ressonância magnética e estudos histológicos para estudar a progressão da MC.
Dois coelhos morreram de hemorragia durante a cirurgia e quatro coelhos morreram durante a anestesia para a ressonância magnética. Os 48 coelhos restantes sobreviveram e não apresentaram sinais comportamentais ou neurológicos após a cirurgia.
A ressonância magnética mostra que a intensidade do sinal do tecido implantado em diferentes orifícios é diferente. A intensidade do sinal do corpo vertebral L5 no grupo NPE mudou gradualmente às 12, 16 e 20 semanas após a inserção (a sequência T1W mostrou sinal baixo e a sequência T2W mostrou sinal misto com sinal baixo) (Fig. 1C), enquanto as imagens de ressonância magnética dos outros dois grupos de partes implantadas permaneceram relativamente estáveis durante o mesmo período (Fig. 1A, B).
(A) Imagens de ressonância magnética sequenciais representativas da coluna lombar do coelho em 3 momentos diferentes. Nenhuma anormalidade de sinal foi encontrada nas imagens do grupo submetido à cirurgia simulada. (B) As características de sinal do corpo vertebral no grupo ME são semelhantes às do grupo submetido à cirurgia simulada, e nenhuma alteração significativa de sinal é observada no local de implantação ao longo do tempo. (C) No grupo NPE, o sinal baixo é claramente visível na sequência T1W, e o sinal misto e o sinal baixo são claramente visíveis na sequência T2W. Do período de 12 semanas ao período de 20 semanas, os sinais altos esporádicos ao redor dos sinais baixos na sequência T2W diminuem.
É possível observar hiperplasia óssea evidente no local de implantação do corpo vertebral no grupo NPE, e essa hiperplasia ocorre mais rapidamente entre 12 e 20 semanas (Fig. 2C) em comparação com o grupo NPE; nenhuma alteração significativa é observada nos corpos vertebrais modelados; grupo Sham e grupo ME (Fig. 2C) 2A,B).
(A) A superfície do corpo vertebral na porção implantada é muito lisa, o orifício cicatrizou bem e não há hiperplasia no corpo vertebral. (B) O formato do local do implante no grupo ME é semelhante ao do grupo submetido à cirurgia simulada, e não há alteração óbvia na aparência do local do implante ao longo do tempo. (C) Ocorreu hiperplasia óssea no local do implante no grupo NPE. A hiperplasia óssea aumentou rapidamente e chegou a se estender através do disco intervertebral até o corpo vertebral contralateral.
A análise histológica fornece informações mais detalhadas sobre a formação óssea. A Figura 3 mostra as fotografias das secções pós-operatórias coradas com H&E. No grupo submetido à cirurgia simulada, os condrócitos estavam bem organizados e não foi detectada proliferação celular (Fig. 3A). A situação no grupo ME foi semelhante à do grupo submetido à cirurgia simulada (Fig. 3B). Entretanto, no grupo NPE, observou-se um grande número de condrócitos e proliferação de células semelhantes a NP no local da implantação (Fig. 3C);
(A) Trabéculas podem ser vistas próximas à placa terminal; os condrócitos estão organizados de forma ordenada, com tamanho e forma uniformes e sem proliferação (40x). (B) A condição do local de implantação no grupo ME é semelhante à do grupo controle. Trabéculas e condrócitos podem ser vistos, mas não há proliferação evidente no local de implantação (40x). (B) Observa-se que condrócitos e células semelhantes a NP proliferam significativamente, e a forma e o tamanho dos condrócitos são irregulares (40x).
A expressão dos mRNAs da interleucina 4 (IL-4), da interleucina 17 (IL-17) e do interferon gama (IFN-γ) foi observada tanto no grupo NPE quanto no grupo ME. Ao comparar os níveis de expressão dos genes-alvo, observou-se um aumento significativo na expressão gênica de IL-4, IL-17 e IFN-γ no grupo NPE em comparação com o grupo ME e o grupo submetido à cirurgia simulada (Figura 4) (P < 0,05). Em comparação com o grupo submetido à cirurgia simulada, os níveis de expressão de IL-4, IL-17 e IFN-γ no grupo ME apresentaram um aumento discreto, sem diferença estatisticamente significativa (P > 0,05).
A expressão de mRNA de IL-4, IL-17 e IFN-γ no grupo NPE apresentou uma tendência significativamente maior do que nos grupos submetidos à cirurgia simulada e ME (P < 0,05).
Em contrapartida, os níveis de expressão no grupo ME não apresentaram diferença significativa (P>0,05).
A análise por Western blot foi realizada utilizando anticorpos disponíveis comercialmente contra IL-4 e IL-17 para confirmar o padrão alterado de expressão de mRNA. Como mostrado nas Figuras 5A e 5B, em comparação com o grupo ME e o grupo submetido à cirurgia simulada, os níveis de proteína de IL-4 e IL-17 no grupo NPE estavam significativamente aumentados (P < 0,05). Em comparação com o grupo submetido à cirurgia simulada, os níveis de proteína de IL-4 e IL-17 no grupo ME também não apresentaram alterações estatisticamente significativas (P > 0,05).
(A) Os níveis de proteína de IL-4 e IL-17 no grupo NPE foram significativamente maiores do que nos grupos ME e placebo (P < 0,05). (B) Histograma do Western blot.
Devido ao número limitado de amostras humanas obtidas durante a cirurgia, estudos claros e detalhados sobre a patogênese da MC são um tanto difíceis. Tentamos estabelecer um modelo animal de MC para estudar seus potenciais mecanismos patológicos. Ao mesmo tempo, avaliações radiológicas, histológicas e de biologia molecular foram utilizadas para acompanhar o curso da MC induzida por autoenxerto de NP. Como resultado, o modelo de implantação de NP resultou em uma mudança gradual na intensidade do sinal entre os períodos de 12 e 20 semanas (sinal baixo misto em sequências T1W e sinal baixo em sequências T2W), indicando alterações teciduais, e as avaliações histológicas e de biologia molecular confirmaram os resultados do estudo radiológico.
Os resultados deste experimento mostram que ocorreram alterações visuais e histológicas no local da lesão do corpo vertebral no grupo NPE. Simultaneamente, observou-se a expressão dos genes IL-4, IL-17 e IFN-γ, bem como a presença de IL-4, IL-17 e IFN-γ, indicando que a lesão do tecido autólogo do núcleo pulposo no corpo vertebral pode causar uma série de alterações morfológicas e de sinal. É fácil constatar que as características de sinal dos corpos vertebrais do modelo animal (sinal baixo na sequência T1W, sinal misto e sinal baixo na sequência T2W) são muito semelhantes às das células vertebrais humanas, e as características da ressonância magnética também confirmam as observações histológicas e macroscópicas, ou seja, as alterações nas células do corpo vertebral são progressivas. Embora a resposta inflamatória causada pelo trauma agudo possa surgir logo após a punção, os resultados da ressonância magnética mostraram que as alterações de sinal aumentaram progressivamente 12 semanas após a punção e persistiram por até 20 semanas sem quaisquer sinais de recuperação ou reversão das alterações na ressonância magnética. Esses resultados sugerem que o NP vertebral autólogo é um método confiável para estabelecer a ventilação mecânica progressiva em coelhos.
Este modelo de punção requer habilidade, tempo e esforço cirúrgico adequados. Em experimentos preliminares, a dissecção ou estimulação excessiva das estruturas ligamentares paravertebrais pode resultar na formação de osteófitos vertebrais. Deve-se ter cuidado para não danificar ou irritar os discos adjacentes. Como a profundidade de penetração deve ser controlada para obter resultados consistentes e reproduzíveis, confeccionamos manualmente um tampão cortando a bainha de uma agulha de 3 mm de comprimento. O uso desse tampão garante uma profundidade de perfuração uniforme no corpo vertebral. Em experimentos preliminares, três cirurgiões ortopédicos envolvidos na operação consideraram as agulhas de calibre 16 mais fáceis de manusear do que as de calibre 18 ou outros métodos. Para evitar sangramento excessivo durante a perfuração, manter a agulha imóvel por alguns instantes proporciona um orifício de inserção mais adequado, sugerindo que um certo grau de controle da perfuração pode ser obtido dessa forma.
Embora muitos estudos tenham se concentrado na MC, pouco se sabe sobre a etiologia e a patogênese da MC25,26,27. Com base em nossos estudos anteriores, descobrimos que a autoimunidade desempenha um papel fundamental na ocorrência e no desenvolvimento da MC12. Este estudo examinou a expressão quantitativa de IL-4, IL-17 e IFN-γ, que são as principais vias de diferenciação de células CD4+ após estimulação antigênica. Em nosso estudo, em comparação com o grupo controle negativo, o grupo NPE apresentou maior expressão de IL-4, IL-17 e IFN-γ, e os níveis proteicos de IL-4 e IL-17 também foram mais elevados.
Clinicamente, a expressão de mRNA de IL-17 está aumentada em células do núcleo pulposo de pacientes com hérnia de disco28. Níveis elevados de expressão de IL-4 e IFN-γ também foram encontrados em um modelo de hérnia de disco aguda não compressiva em comparação com controles saudáveis29. A IL-17 desempenha um papel fundamental na inflamação e na lesão tecidual em doenças autoimunes30 e aumenta a resposta imune ao IFN-γ31. Lesões teciduais mediadas por IL-17 aumentadas foram relatadas em camundongos MRL/lpr32 e em camundongos suscetíveis à autoimunidade33. A IL-4 pode inibir a expressão de citocinas pró-inflamatórias (como IL-1β e TNFα) e a ativação de macrófagos34. Foi relatado que a expressão de mRNA de IL-4 foi diferente no grupo com edema do núcleo pulposo (ENP) em comparação com IL-17 e IFN-γ no mesmo ponto temporal; a expressão de mRNA de IFN-γ no grupo com ENP foi significativamente maior do que nos outros grupos. Portanto, a produção de IFN-γ pode ser um mediador da resposta inflamatória induzida pela intercalação de NP. Estudos demonstraram que o IFN-γ é produzido por múltiplos tipos celulares, incluindo células T auxiliares tipo 1 ativadas, células natural killer e macrófagos35,36, e é uma citocina pró-inflamatória chave que promove respostas imunes37.
Este estudo sugere que a resposta autoimune pode estar envolvida na ocorrência e no desenvolvimento de MC. Luoma et al. descobriram que as características de sinal de MC e NP proeminente são semelhantes na RM, e ambos apresentam sinal elevado na sequência T2W38. Algumas citocinas foram confirmadas como intimamente associadas à ocorrência de MC, como a IL-139. Ma et al. sugeriram que a protrusão ascendente ou descendente do NP pode ter grande influência na ocorrência e no desenvolvimento de MC12. Bobechko40 e Herzbein et al.41 relataram que o NP é um tecido imunotolerante que não pode entrar na circulação vascular desde o nascimento. As protrusões do NP introduzem corpos estranhos na corrente sanguínea, mediando assim reações autoimunes locais42. As reações autoimunes podem induzir um grande número de fatores imunológicos e, quando esses fatores são continuamente expostos aos tecidos, podem causar alterações na sinalização43. Neste estudo, a superexpressão de IL-4, IL-17 e IFN-γ são fatores imunológicos típicos, comprovando ainda mais a estreita relação entre NP e MCs44. Este modelo animal mimetiza bem a ruptura das NP e sua entrada na placa motora. Esse processo revelou ainda o impacto da autoimunidade nos MC.
Como esperado, este modelo animal nos fornece uma plataforma possível para o estudo da MC. No entanto, este modelo ainda apresenta algumas limitações: em primeiro lugar, durante a fase de observação dos animais, alguns coelhos em estágios intermediários precisam ser eutanasiados para testes histológicos e de biologia molecular, de modo que alguns animais se tornam inutilizáveis ao longo do tempo. Em segundo lugar, embora três pontos de tempo tenham sido definidos neste estudo, infelizmente, modelamos apenas um tipo de MC (alteração de Modic tipo I), o que não é suficiente para representar o processo de desenvolvimento da doença em humanos, sendo necessário definir mais pontos de tempo para observar melhor todas as alterações de sinal. Em terceiro lugar, as alterações na estrutura do tecido podem ser claramente demonstradas por coloração histológica, mas algumas técnicas especializadas podem revelar melhor as alterações microestruturais neste modelo. Por exemplo, a microscopia de luz polarizada foi usada para analisar a formação de fibrocartilagem em discos intervertebrais de coelhos45. Os efeitos a longo prazo da NP na MC e na placa terminal requerem estudos adicionais.
Cinquenta e quatro coelhos machos da raça Nova Zelândia Branca (peso entre 2,5 e 3 kg, idade entre 3 e 3,5 meses) foram divididos aleatoriamente em grupo controle (cirurgia simulada), grupo com implante muscular (grupo ME) e grupo com implante de raiz nervosa (grupo NPE). Todos os procedimentos experimentais foram aprovados pelo Comitê de Ética do Hospital de Tianjin e os métodos experimentais foram conduzidos em estrita conformidade com as diretrizes aprovadas.
Algumas melhorias foram feitas na técnica cirúrgica de S. Sobajima 46. Cada coelho foi posicionado em decúbito lateral e a superfície anterior de cinco discos intervertebrais lombares consecutivos (DIVs) foi exposta utilizando uma abordagem retroperitoneal posterolateral. Cada coelho recebeu anestesia geral (uretano a 20%, 5 ml/kg via veia auricular). Uma incisão longitudinal na pele foi feita desde a borda inferior das costelas até a crista ilíaca, 2 cm ventral aos músculos paravertebrais. A coluna anterolateral direita de L1 a L6 foi exposta por dissecção cortante e romba do tecido subcutâneo, tecido retroperitoneal e músculos sobrejacentes (Fig. 6A). O nível do disco foi determinado utilizando a crista ilíaca como referência anatômica para o nível do disco L5-L6. Utilize uma agulha de punção de calibre 16 para perfurar um orifício próximo à placa terminal da vértebra L5 a uma profundidade de 3 mm (Fig. 6B). Utilize uma seringa de 5 ml para aspirar o núcleo pulposo autólogo no disco intervertebral L1-L2 (Fig. 6C). Remova o núcleo pulposo ou o músculo de acordo com as necessidades de cada grupo. Após o aprofundamento do orifício, suturas absorvíveis são aplicadas na fáscia profunda, na fáscia superficial e na pele, tomando cuidado para não danificar o tecido periosteal do corpo vertebral durante a cirurgia.
(A) O disco L5-L6 é exposto por meio de uma abordagem retroperitoneal posterolateral. (B) Use uma agulha de calibre 16 para perfurar um orifício próximo à placa terminal de L5. (C) Os fibromas autólogos são coletados.
A anestesia geral foi administrada com uretano a 20% (5 ml/kg) por via intravenosa na veia da orelha, e radiografias da coluna lombar foram repetidas 12, 16 e 20 semanas após a cirurgia.
Os coelhos foram sacrificados por injeção intramuscular de cetamina (25,0 mg/kg) e pentobarbital sódico intravenoso (1,2 g/kg) 12, 16 e 20 semanas após a cirurgia. A coluna vertebral inteira foi removida para análise histológica e análise de dados clínicos. A transcrição reversa quantitativa (RT-qPCR) e o Western blotting foram utilizados para detectar alterações nos fatores imunológicos.
Os exames de ressonância magnética foram realizados em coelhos utilizando um magneto clínico de 3,0 T (GE Medical Systems, Florence, SC) equipado com uma bobina receptora ortogonal para membros. Os coelhos foram anestesiados com uretano a 20% (5 mL/kg) por via intravenosa na veia da orelha e, em seguida, posicionados em decúbito dorsal dentro do magneto, com a região lombar centrada em uma bobina de superfície circular de 5 polegadas de diâmetro (GE Medical Systems). Imagens localizadoras coronais ponderadas em T2 (TR, 1445 ms; TE, 37 ms) foram adquiridas para definir a localização do disco lombar de L3-L4 a L5-L6. Cortes sagitais ponderados em T2 foram adquiridos com as seguintes configurações: sequência de eco de spin rápido com tempo de repetição (TR) de 2200 ms e tempo de eco (TE) de 70 ms; matriz; campo visual de 260 e oito estímulos; a espessura do corte foi de 2 mm e o intervalo entre os cortes foi de 0,2 mm.
Após a última fotografia ser tirada e o último coelho ser sacrificado, os discos do grupo controle (sham), os discos com músculo embutido e os discos com núcleo pulposo (NP) foram removidos para exame histológico. Os tecidos foram fixados em formalina tamponada neutra a 10% por uma semana, descalcificados com ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) e incluídos em parafina. Os blocos de tecido foram incluídos em parafina e cortados em seções sagitais (5 μm de espessura) utilizando um micrótomo. As seções foram coradas com hematoxilina e eosina (H&E).
Após a coleta dos discos intervertebrais dos coelhos de cada grupo, o RNA total foi extraído utilizando uma coluna UNIQ-10 (Shanghai Sangon Biotechnology Co., Ltd., China) de acordo com as instruções do fabricante e um sistema de transcrição reversa ImProm II (Promega Inc., Madison, WI, EUA). A transcrição reversa foi realizada.
A RT-qPCR foi realizada utilizando um Prism 7300 (Applied Biosystems Inc., EUA) e SYBR Green Jump Start Taq ReadyMix (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EUA) de acordo com as instruções do fabricante. O volume da reação de PCR foi de 20 μl e continha 1,5 μl de cDNA diluído e 0,2 μM de cada primer. Os primers foram desenhados com o programa OligoPerfect Designer (Invitrogen, Valencia, CA) e produzidos pela Nanjing Golden Stewart Biotechnology Co., Ltd. (China) (Tabela 1). As seguintes condições de ciclagem térmica foram utilizadas: etapa inicial de ativação da polimerase a 94 °C por 2 min, seguida de 40 ciclos de 15 s cada a 94 °C para desnaturação do molde, anelamento por 1 min a 60 °C, extensão e medições de fluorescência por 1 min a 72 °C. Todas as amostras foram amplificadas três vezes e o valor médio foi utilizado para a análise de RT-qPCR. Os dados de amplificação foram analisados utilizando o software FlexStation 3 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EUA). A expressão dos genes IL-4, IL-17 e IFN-γ foi normalizada em relação ao controle endógeno (ACTB). Os níveis de expressão relativa do mRNA alvo foram calculados utilizando o método 2-ΔΔCT.
A proteína total foi extraída dos tecidos utilizando um homogeneizador de tecidos em tampão de lise RIPA (contendo um coquetel de inibidores de proteases e fosfatases) e, em seguida, centrifugada a 13.000 rpm por 20 min a 4°C para remover os detritos teciduais. Cinquenta microgramas de proteína foram carregados em cada poço, separados por SDS-PAGE a 10% e, em seguida, transferidos para uma membrana de PVDF. O bloqueio foi realizado em leite em pó desnatado a 5% em solução salina tamponada com Tris (TBS) contendo 0,1% de Tween 20 por 1 h à temperatura ambiente. A membrana foi incubada com anticorpo primário anti-decorina de coelho (diluído 1:200; Boster, Wuhan, China) (diluído 1:200; Bioss, Pequim, China) durante a noite a 4°C e reagida no segundo dia. com anticorpo secundário (imunoglobulina G anti-coelho de cabra na diluição de 1:40.000) combinado com peroxidase de rábano (Boster, Wuhan, China) por 1 hora à temperatura ambiente. Os sinais de Western blot foram detectados pelo aumento da quimioluminescência na membrana quimioluminescente após irradiação por raios X. Para análise densitométrica, os blots foram escaneados e quantificados usando o software BandScan e os resultados foram expressos como a razão entre a imunorreatividade do gene alvo e a imunorreatividade da tubulina.
Os cálculos estatísticos foram realizados utilizando o pacote de software SPSS 16.0 (SPSS, EUA). Os dados coletados durante o estudo foram expressos como média ± desvio padrão (média ± DP) e analisados por meio de análise de variância (ANOVA) de medidas repetidas de uma via para determinar as diferenças entre os dois grupos. Considerou-se estatisticamente significativo um valor de p < 0,05.
Assim, o estabelecimento de um modelo animal de MC através da implantação de NPs autólogos no corpo vertebral e a realização de observação macroanatômica, análise por ressonância magnética, avaliação histológica e análise biológica molecular podem se tornar uma ferramenta importante para avaliar e compreender os mecanismos da MC humana e desenvolver novas intervenções terapêuticas.
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Data da publicação: 13/12/2024